Новое в лечении артрита

  • автор:

Впервые разработано лекарство, которое сможет реально помочь при ревматоидном артрите, путем целенаправленного подавления определенной иммунной клетки|. Другие препараты, применяемые при ревматоидном артрите, либо просто воздействуют на определенные симптомы, либо оказывают более глобальное действие. У этих препаратов вполне возможен токсический побочный эффект, в связи с тем, что они убивают здоровые клетки наряду с пораженными. Британские ученые провели исследование с новым препаратом rituximab фирмы Roche и получили обнадеживающие результаты. Многие считают это исследование очень важным, первым шагом узконаправленному специфическому лечению артрита. Более 2 млн. американцев в основном женщины страдают от ревматоидного артрита. При этом заболевании в организме вырабатываются антитела, агрессивные по отношению к тканям своих суставов, они воспаляются, припухают и начинают болеть. Rituximab, продаваемый под торговым названием Rituxan, уже утвержден для лечения определенных видов лимфом (опухолей лимфатической системы), поскольку действие препарата направленно на угнетение вырабатывающих антитела В-лимфоцитов. У 161 пациента с ревматоидным артритом, новый препарат сравнивали с традиционными лекарствами. 2 недели они принимали либо только новый препарат, либор в комбинации с другими лекарствами: метотрексатом или циклофосфамидом. Во второй группе применяли только метотрексат. Через 6 месяцев значительное улучшение состояния отмечалось у 40% принимавших комбинированное лечение с включением rituximab, и у 33% из тех, кто принимали только один rituximab. Стандартное лечение оказалось эффективным только у 13%. Удивительно то, что достаточно короткий для ревматоидного артрита курс приема препарата обеспечивал продолжительный эффект. Перед выпуском препарата в широкую клиническую практику все же необходимы дополнительные исследования. Кроме того, существуют и другие препараты, угнетающие В-лимфоциты, эффективность которых может быть еще выше. Ученые изучают возможность применения rituximab в лечении системной красной волчанки, рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний. Препарат, в отличие от метотрексата и циклофосфамида, оказывает более избирательное действие на иммунную систему, уничтожает около 90% В-лимфоцитов, которые впоследствии заменяются здоровыми клетками. Из всех препаратов применяемых при ревматоидном артрите, rituximab ближе всего к воздействию на причину заболевания. Однако препарат может увеличивать риск развития инфекций легких, особенно при повторяющихся курсах лечения. Уже был один смертельный случай от пневмонии у пациента, принимавшего rituximab, но был ли причиной этому именно препарат неизвестно.

26 июля 2019 17:06

Ревматоидный артрит – это тяжёлое аутоиммунное заболевание, поражающее по меньшей мере одного человека из ста во всём мире. По неизвестным пока причинам три четверти, страдающих этой болезнью, – женщины.

Все люди, которым поставлен такой диагноз, вынуждены жить с постоянной болью, их движения скованны, постоянные спутники таких больных – воспаление и прогрессирующая деформация мелких суставов. Но и это ещё не всё: они также подвергаются повышенному риску заболеваний сердца и почек, страдают от нарушения зрения и других воспалительных осложнений.

В настоящее время лечение ревматоидного артрита направлено в основном на облегчение боли, замедление развития заболевания и восстановление уже имеющихся повреждений суставов с помощью хирургического вмешательства. К сожалению, современные препараты малоэффективны для лечения этого аутоиммунного расстройства и чрезвычайно дорогостоящи.

Однако у больных и их родственников появилась надежда на улучшение самочувствия и качества жизни. Учёные из Стэнфордского университета разработали новое лекарство, которое уже показало свою эффективность на начальных этапах клинических испытаний.

Экспериментальное соединение, названное филготиниб, блокирует один из четырёх ферментов, участвующих в развитии воспаления в тканях.

Главный исследователь последнего этапа клинических испытаний Марк Дженовезе возлагает большие надежды на новый препарат от ревматоидного артрита.

Отметим, что в 2012 году в США уже были лицензированы два средства с похожим механизмом действия. Правда, эти лекарства не так избирательны и нарушают работу всех четырёх воспалительных ферментов данной группы. Кроме того, препараты первого поколения обладают массой побочных эффектов и применять их можно только в низких дозах, что далеко не всегда даёт желаемый эффект.

Финальный этап клинических испытаний филготиниба проводился в 114 центрах в 15 странах, в основном в Северной Америке и Европе. В нём приняли участие 449 человек, средний возраст которых составил 56 лет. Около 80% пациентов при этом были женщинами.

Участников исследования случайным образом распределили в три группы. Одни пациенты в течение 24 недель получали 200 миллиграммов филготиниба в сутки, другие – 100, а третья группа принимала плацебо. У всех добровольцев был ревматоидный артрит от умеренной до тяжёлой степени. Кроме того, каждый из пациентов до этого безуспешно лечился различными сочетаниями традиционных препаратов.

Полученные результаты обнадёживают: более 40% участников, принимавших самую высокую дозу филготиниба, сообщили о значительном снижении активности артрита уже через 12 недель.

После 24 недель применения нового лекарства показатель эффективности терапии увеличился почти до 50%. Ещё больше впечатляет то, что 30% людей, которых было прописано 200 миллиграммов филготиниба в сутки, в течение пяти с половиной месяцев достигли полной ремиссии.

«Мы обнаружили, что такая хорошая реакция на терапию филготинибом не зависела от того, какими лекарствами и в каких комбинациях пациента лечили ранее»,– отметил главный исследователь клинических испытаний Марк Дженовезе (Mark Genovese).

Рентгеновский снимок кисти, поражённой ревматоидным артритом.

По его словам, новый препарат явно превосходит по эффективности другие лекарства с похожим механизмом действия. А тот факт, что новое средство работает исключительно хорошо у пациентов, потерпевших неудачу в традиционной терапии ревматоидного артрита, вселяет в учёного наибольший оптимизм.

Несмотря на явные успехи лечения, в процессе клинических испытаний возникли и кое-какие сложности. Например, в конце 2018 года некоторые специалисты выразили опасения по поводу безопасности нового лекарства.

Тогда исследователи предположили, что препарат может негативно влиять на функции яичек и снижать количество сперматозоидов у мужчин. По этой причине Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) попросило провести дополнительные исследования безопасности для оценки этого конкретного риска.

Пока неясно, задержит ли это испытание долгожданный запуск препарата в 2020 году, но фармацевтическая компания Gilead, которая будет выпускать лекарство, в начале этого месяца объявила, что ожидает одобрения FDA в самое ближайшее время.

Результаты клинических испытаний многообещающего лекарства опубликованы в издании JAMA.

Напомним, что авторы «Вести.Наука» (nauka.vesti.ru) ранее писали о разработке вакцины от ревматоидного артрита, а также о том, как с этим заболеванием связана микробиота кишечника. Одно из исследований также показало, как распространённый витамин поможет предотвратить развитие этого серьёзного заболевания.

Оставайтесь в курсе самых важных новостей науки, подписывайтесь на наши группы в социальных сетях: ВК, Facebook, Twitter, «Одноклассники». Есть мы и в Яндекс.Дзене.

Коротко

  • «ЭббВи» (AbbVie) предложила «Ринвок» (Rinvoq, упадацитиниб) — новое лекарственное средство для терапии взрослых пациентов с умеренно-тяжелым ревматоидным артритом в активной форме, заболевание которых характеризуется недостаточностью ответа на метотрексат или его непереносимостью. Препарат одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
  • Ревматоидный артрит — системное воспалительное заболевание, характеризующееся симметричным, рецидивирующим или хроническим деструктивным синовитом. Патология чаще встречается у женщин, манифестация обычно случается в возрасте 30–60 лет. Ревматоидный артрит типично вовлекает три и более проксимальных межфаланговых сустава, пястно-фаланговые суставы, запястье и плюснево-фаланговые суставы. Самое распространенное осложнение — костно-мышечная инвалидизация по причине деструктивного артрита. Среди внесуставных осложнений: ревматоидные узелки, кожный васкулит, сухой кератоконъюнктивит с синдромом Шегрена, интерстициальное заболевание легких, перикардит, множественный мононеврит, амилоидоз, повышенная сердечно-сосудистую смертность.
  • Первоочередная терапия ревматоидного артрита сводится к назначению стандартных синтетических противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания (csDMARD), таких как метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин, хлорохин, миноциклин. При отсутствии должного ответа применяются ингибиторы Янус-киназ (JAK): «Зелджанс»/»Яквинус» (Xeljanz/Jakvinus, тофацитиниб) и «Олумиант» (Olumiant, барицитиниб). Основной целью является достижение клинической ремиссии или низкой активности болезни, и для этого разумно корректировать фармакотерапию каждые три месяца.
  • В случае отсутствия ответа на стандартное лечение, тяжелой формы заболевания или плохих прогностических факторов уместно применение биологических противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания (bDMARD), таких как:
  • Дополнительно в качестве симптоматической поддержки могут быть назначены нестероидные противовоспалительные препараты, кортикостероиды.

Подробности

Регуляторный вердикт исходил из результатов клинической программы SELECT, охватившей почти 4,4 тыс. человек и оценившей эффективность, безопасность и переносимость упадацитиниба среди широкой популяции пациентов, включая тех, кто провалил или не перенес назначение биологических противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания, и тех, кто прежде не лечился либо не отреагировал на применение метотрексата.

Клиническая эффективность экспериментального назначения упадацитиниба оценивалась широким спектром показателей, такими как:

  • ACR20, ACR50 и ACR70 — улучшение показателя активности ревматоидного артрита на соответствующих минимум 20%, 50% и 70%, согласно оценкам Американской коллегии ревматологов;
  • выход к клинической ремиссии, подтвержденный индексом активности болезни для 28 суставов на базе уровня высокочувствительного C-реактивного белка , уровень которого должен быть ниже 2,6;
  • функциональный статус относительно исходного, согласно опроснику оценки состояния здоровья по индексу инвалидизации (HAQ-DI);
  • сдерживание рентгенографического прогрессирования структурных повреждений суставов по модифицированной общей оценке Шарпа (mTSS).

Результаты пяти клинических испытаний фазы III таковы, что все они отметились достижением первичных конечных точек и ряда вторичных при назначении 15-мг дозы упадацитиниба ежедневно — среди пациентов с активным умеренно-тяжелым ревматоидным артритом.

НАЗАД 1 из 5

SELECT-EARLY (NCT02706873): монотерапия упадацитинибом или метотрексатом среди ранее не получавших последний. По истечении 12 недель 52% пациентов в группе упадацитиниба вышли к ACR50 — против 28% больных в группе метотрексата, при этом клиническая ремиссия оказалась справедливой для 36% против 14%.

SELECT-MONOTHERAPY (NCT02706951): монотерапия упадацитинибом или метотрексатом среди пациентов с недостаточным ответом на последний. По прошествии 14 недель 68% участников в группе упадацитиниба отметились ACR20 — против 41% продолжавших принимать метотрексат, а 28% и 8% обозначили себя в статусе клинической ремиссии.

SELECT-COMPARE (NCT02629159): терапия упадацитинибом, «Хумирой» (Humira, адалимумаб) или плацебо на фоне метотрексата среди пациентов, стабильных при назначении последнего или с недостаточным ответом на него. 12-недельные результаты следующие: 71%, 63% и 36% испытуемых достигли ACR20, причем 29%, 18% и 6% зафиксировали клиническую ремиссию.

SELECT-NEXT (NCT02675426): терапия упадацитинибом или плацебо на фоне стабильного приема стандартных синтетических препаратов, изменяющих течение ревматоидного артрита (csDMARD), — метотрексата, сульфасалазина, гидроксихлорохина, хлорохина или лефлуномида, но без должного ответа на них. 12-недельная эффективность такова: 64% и 36% продемонстрировали ACR20, 31% и 10% показали клиническую ремиссию.

SELECT-BEYOND (NCT02706847): терапия упадацитинибом или плацебо на фоне стабильного приема csDMARD среди пациентов, не отвечающих или с непереносимостью биологических препаратов, изменяющих течение ревматоидного артрита (bDMARD). По завершении 12-недельного курса терапии к ACR20 вышли 65% и 28%, клиническая ремиссия отмечена для 29% и 10%.

Инструкция по медицинскому применению «Ринвока» снабжена «чернорамочным» предупреждением касательно повышенных рисков развития:

  • серьезных инфекций, способных привести к госпитализации или смертельному исходу, таких как туберкулез, бактериальные, инвазивные грибковые, вирусные и прочие оппортунистические инфекции;
  • лимфомы и прочих злокачественных новообразований;
  • тромбоза, включая тромбоз глубоки вен, легочную эмболию и артериальный тромбоз.

Столь неблагоприятный профиль безопасности упадацитиниба справедлив для всех, пожалуй, представителей JAK-ингибиторов. Следует отметить, что случаи вышеуказанных тяжелых побочных реакций весьма редки, но перестраховаться не помешает.

Пероральный упадацитиниб (upadacitinib) — низкомолекулярный селективный ингибитор Янус-киназы 1 (JAK1). В семейство Янус-киназ (JAK) входят четыре представителя: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназа 2 (TYK2) — они играют важную роль в передаче сигналов в рамках сигнального пути JAK-STAT. Упадацитиниб проявляет избирательный антагонизм против JAK1 (IC50 43 нмоль), в 74 раза более сильный, чем против JAK2, и в 58 раз — JAK3.

Янус-киназы представляют собой внутриклеточные, нерецепторные, тирозинкиназные ферменты, функция которых заключена в передаче сигналов от рецепторов на клеточной поверхности. Они обслуживают трансдукцию сигнализации от цитокинов и факторов роста, вовлеченных в процессы гемопоэза (например, эритропоэтин ), воспаления (интерлейкин 6 ), иммунных функций (интерлейкин 12 , интерлейкин 23 , гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор ).

Если упрощенно, после того как цитокин связывается со своим рецептором, JAK образуют пары (например, JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2) и аутофосфорилируются, что приводит к привлечению белков семейства переносчиков сигнала и активаторов транскрипции (STAT), которые, фосфорилируясь в свою очередь, формируют димеры. Таковые перемещаются в ядро, связываются с ДНК и вызывают транскрипцию генов.

Обзор сигнального пути JAK-STAT. Изображение: Nat Rev Rheumatol. 2017 Apr;13(4):234-243.

Поскольку упадацитиниб блокирует главным образом JAK1, осуществляется снижение экспрессии соответствующих провоспалительных цитокинов. Это и приводит к должному терапевтическому эффекту, определяющему подавление воспаления, клеточной активации и пролиферации иммуноцитов, — справедливому в случае таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит.

Параллельно «ЭббВи» выполняет проверку пригодности упадацитиниба в терапии других заболеваний аутоиммунного спектра, включая болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, атопический дерматит (экзема), псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, гигантоклеточный артериит (височный артериит).

Согласно прогнозам EvaluatePharma, продажи «Ринвока» могут выйти к 2,5 млрд долларов в 2024 году. Как полагает сама «ЭббВи», пиковый спрос на упадацитиниб достигнет 6,5 млрд долларов в год. Фармкомпании важны столь оптимистичные показатели ввиду того, что биоаналоги «Хумиры», заработавшего почти 20 млрд долларов в 2018 году, начнут появляться в США в 2023-м: их предложат многие фармпроизводители, включая «Амджен» (Amgen), «Самсунг байоэпис» (Samsung Bioepis), «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim), «Майлан» (Mylan), «Новартис» (Novartis).

Эффекты таргетирования различных Янус-киназ (JAK). Изображение: Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec;16(12):843-862.

«Ринвок», релиз которого состоится в конце августа, дебютирует на весьма насыщенном и прибыльном рынке ревматоидного артрита: как ожидается, к 2025 году объем этого сектора составит 30,7 млрд долларов. Прямыми соперниками «Ринвок» выступают другие JAK-ингибиторы: «Зелджанс»/»Яквинус» (Xeljanz/Jakvinus, тофацитиниб) и «Олумиант» (Olumiant, барицитиниб). Первый, будучи ингибитором JAK1 и JAK3, показан для такой же, как в случае упадацитиниба, категории пациентов, тогда как второй, являя ингибитором JAK1 и JAK2, применяется в терапии активного умеренно-тяжелого ревматоидного артрита в случае недостаточного ответа на антагонисты фактора некроза опухоли (TNF) типа «Хумиры», «Энбрела» (Enbrel, этанерцепт), «Ремикейда» (Remicade, инфликсимаб) и т. п.

Прогнозы продаж некоторых JAK-ингибиторов. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

В марте 2019 года в Японии появился «Смайраф» (Smyraf, пефицитиниб), пан-Янус-киназный ингибитор, подавляющий активность всех этих тирозинкиназ, хотя JAK3 с большей силой. Он ориентирован на терапию ревматоидного артрита при недостаточном ответе на стандартные препараты.

Тем временем «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) собирается до конца текущего года искать одобрения FDA на филготиниб (filgotinib), JAK1-ингибитор против активного умеренно-тяжелого ревматоидного артрита. Как утверждается, совместный с бельгийско-голландской «Галапагос» (Galapagos) филготиниб характеризуется почти полным отсутствием риска тромбоза. Если это так, препарат окажется в выгодном положении относительно прочих JAK-ингибиторов, поскольку все они идут с соответствующими «чернорамочными» предупреждениями. Впрочем, теория связи между блокированием JAK и ростом тромбообразования по-прежнему остается недоказанной.

Сравнение профилей безопасности JAK-ингибиторов в терапии ревматоидного артрита: филготиниб (filgotinib), «Ринвок» (Rinvoq, упадацитиниб), «Олумиант» (Olumiant, барицитиниб), «Зелджанс»/»Яквинус» (Xeljanz/Jakvinus, тофацитиниб). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *